为了更好地了解生物制药和生物工艺行业自那时以来取得的进展，我们提取了 2002 年和2022 年获批并投入商业使用的产品的概况。我们还使用了2002 年和 2022 年可运行的生物反应器的概况。请注意，尽管我们的数据库确实包括专门用于治疗 SARS-CoV-2 感染 (COVID-19) 的重组疗法，但由于其独特的生产和审批流程，我们没有将此类产品纳入我们的数据集或分析。
哺乳动物细胞培养产品推动了获批产品数量的增加，每年增长8.5%，而微生物表达产品每年增长 5.2%。如图 1 所示，2002年市场上活跃的 82 种重组产品在哺乳动物细胞和微生物来源之间几乎平分秋色。截至 2022 年 6 月12 日，商业化重组产品的数量已显著增长（>300%）至 329 个，表达技术发生了显著转变，从2002 年的几乎均分，到 2022 年近 70% 为哺乳动物细胞来源。
分析基于哺乳动物的产品增长背后的驱动力很容易发现基于抗体的产品（20年来每年增长 12.5%）是主要影响因素。相比之下，商业化的非抗体产品数量的年增长率为 4.7%。从微生物表达系统来看，非抗体类产品的年增长率与非抗体类哺乳动物产品相似（4.8%），抗体类产品的年增长率略高，为13.9%。由于第一个在微生物系统中表达的基于抗体的产品于 2006 年获得批准，我们根据此后 16 年的时间计算了这组产品的年增长率。基于抗体的产品包括裸和双特异性全长单克隆抗体(MAb)、抗体融合蛋白和抗体片段 - 以及利用各种放射性标记、药物和聚乙二醇(PEG) 的全长和抗体片段偶联物。非抗体产品包括血液蛋白、酶、细胞因子、激素、其它蛋白质和肽以及各种偶联物。在过去的二十年里，总体获批的产品概况已从大多数非抗体产品(83%) 转变为非抗体产品 (53%) 和抗体产品 (47%) 的更均匀分布（图 2）。
图2：上市产品的产品类型分布
表达系统：2002 年，非抗体产品是唯一使用微生物表达系统生产的产品类别；到 2022 年，基于抗体的产品占 105 种获批的微生物表达重组产品的近8%，占所有获批产品的 2%。早在 2002 年，基于哺乳动物的产品更有可能属于非抗体类别，占所有哺乳动物产品的68%。然而，到 2022 年，批准的哺乳动物来源产品更有可能是基于抗体的 (66%)。bioTRAK 数据库中跟踪的每个产品都需要产能。生物药可以由管理自己专有管线产品的开发公司生产，通过按服务收费的合同开发和/或制造组织 (CDMO/CMO) 外包，或者由既提供生产服务又管理自己产品的混合公司生产。2002 年，全球非胰岛素微生物表达重组产品的总产能接近295,000 L。到 2022 年，这一数字几乎翻了一番，仅略低于 530,000 L。胰岛素市场是独一无二的，不同于一般微生物来源的生物制药市场。少数生产商正在使用专门的产能生产全球市场所需的大量胰岛素。胰岛素生产专用的生产线不能用于制造其它重组蛋白。因此，我们从微生物产能总数和分析中排除了胰岛素生产。在过去的二十年里，基于哺乳动物的细胞培养产能增长了近 8倍，从 2002 年的近 795,000 L增加到2022 年的约 6,125,000 L。表 1 强调了随着生产分布的变化而增长。对于哺乳动物和微生物系统，产品开发公司拥有最大比例的产能。然而，20多年来，CMO/CDMO 拥有的产能比例相对于产品开发公司和混合公司都增加了三倍。在我们分析期间，基于哺乳动物的重组蛋白产能每年增长10.8%，而基于重组微生物的产能每年增长3.0%。表 1：自有产品开发商（内部）、合同制造组织 (CMO) 以及同时生产内部和外部产品的公司（混合）的产能分布地理：我们的数据库包括世界各地为美国/欧盟患者生产生物制药的生产基地。图 3 显示了过去 20 年哺乳动物和微生物（非胰岛素）产能的区域增长。北美继续拥有最大比例的哺乳动物细胞培养产能。但欧洲已成为最大的微生物产能持有者。尽管亚洲从未拥有任何一种类型的最大比例，但该地区在此期间增长最快：每年约10% 的微生物产能以及近 28% 的哺乳动物产能增幅。
图3：产能的区域分布
图 4：比较用于哺乳动物细胞生产的一次性生物反应器（红色）和固定多次使用生物反应器（蓝绿色）的分布，按生物反应器的体积和数量
自 2002 年以来，一次性技术的采用和实施有所增加也就不足为奇了（图 4）。对于基于哺乳动物细胞的生产，一次性生物反应器的产能从以体积计算的 1% 增长到 13%，而一次性生物反应器的数量从所有已安装单元的30% 增加到 46%。相比之下，一次性发酵罐在 2002 年还不存在，目前仅占微生物产能的2%（所有已安装发酵罐<10%）。
基于抗体的产品最初是通过体内方法产生的。Kohler 和 Milstein 于 1975 年发明的杂交瘤技术为基于抗体的产品的发展奠定了基础，第一个来自中国仓鼠卵巢(CHO) 细胞培养的此类治疗药物于 1997 年获得批准（利妥昔单抗）。1990 年代的其它工作利用酵母和噬菌体展示技术进一步发展了基于抗体的产品，第一个噬菌体展示抗体产品于2002 年获得批准（阿达木单抗）。从那时起，基于抗体的产品已经发展成为一种“平台化”技术，具有某种标准化的发现和开发途径。最近的一些进展在开发未来的抗体产品中变得越来越普遍。这些技术包括序列优化、通过迭代改进以及结合靶点和表位预测来提高抗体靶点亲和力，以及提高合理地创建抗体产品、以靶向难以分离的蛋白质的能力。这种进步的加速来自计算机建模，它利用了不断进步的计算能力、人工智能以及“大数据”挖掘和操作。液体、细胞和样品处理方面的设备进步使抗体组、池甚至单个克隆的显著高通量筛选成为可能。这些进步使该行业能够促进从免疫动物或恢复期患者中筛选单个原代 B细胞，以发现针对独特抗原的抗体。自动化的改进也促进了快速的高通量系统来合成基因、克隆和变异文库。用于发现和开发重组蛋白的、基于产品的技术并不是抗体产品在全球市场扩张的唯一贡献者。在过去的二十年里，覆盖生物生产流程的一次性技术 - 从生物反应器到过滤器，从层析柱到灌装针头 - 发挥着越来越重要的作用。用于悬浮细胞培养的一次性生物反应器始于1990 年代后期的 Wave 系统。第一个搅拌罐一次性反应器于 2006 年推出，为 2,000 L及更大的反应器铺平了道路。2014 年，第一个来自一次性生物反应器的生物药获得了监管部门的批准，即用于戈谢病的维拉苷酶 α 酶替代疗法。与传统的不锈钢生物反应器相比，一次性技术具有多项优势 - 占地面积更小，安装、准备和周转时间更短 - 一次性技术已扩展到包括众多供应商的高度竞争的市场，最终降低了全球生物生产可及性的门槛。
同时，连续生产 - 将高度强化、基于灌流的细胞培养系统与连续下游工艺相结合 - 正在成为许多生物工艺商的现实目标。该领域的进步可能会带来更多的可用技术以及连续技术更广泛的采用。这将通过减少生物工艺的物理足迹并通过单元操作效率增强而提高生产力，来进一步促进生物生产的扩展。
由于这些产品和生产相关的进步推动了它们的发现、开发和制造，因此自2002 年以来，来自哺乳动物细胞培养的、基于抗体的产品已成为主导产品类别也就不足为奇了。2022年，该行业将继续利用这些生产进步来降低固定生产成本。由此产生的商品成本 (CoG) 下降将导致更实惠的生物治疗药物。这将使他们能够进入对成本敏感的适应症市场，并扩展到治疗价格曾经是障碍的治疗人群。在可预见的未来，这些发展将继续推动生物制药市场。
原文：D.M.Ecker, T.J.Crawford, P.Seymour, Biomanufacturing from 2002 to 2022: How Far the Biopharmaceutical Industry Has Come. BioProcess International, 2022.
