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原料药生产中的设备清洁生命周期管理

  

      其核心在于从设备设计、使用、维护到退役的全生命周期内,系统性管理清洁流程,确保清洁效果的可控性和可追溯性。以下是关键管理要点:

1. 设备设计与选型阶段

材质选择:优先选用316L不锈钢、聚四氟乙烯(PTFE)等耐腐蚀、易清洁且不与物料反应的材质。

结构设计:避免死角、缝隙等难以清洁的区域,采用可拆卸部件或CIP(在线清洁)系统。

清洁验证预评估:在设计阶段考虑清洁验证的可行性(如取样点设置、残留物检测方法)。

风险分析:通过FMEA(失效模式与影响分析)识别清洁相关的潜在风险(如残留、微生物滋生)。

2. 清洁程序开发与验证

清洁策略制定

分级管理:根据产品毒性、溶解度等划分清洁等级(如专用设备 vs 多产品共用设备)。

清洁方法选择:在线清洁(CIP)或离线清洁(COP),结合化学清洗(酸碱清洗剂)或机械清洗(高压水枪)。

清洁程序开发

 明确清洁步骤(预洗、主洗、淋洗、干燥)、清洁剂类型、温度、时间等关键参数。

制定残留限度标准(如基于毒理学的PDE/ADE计算,或10 ppm目视清洁标准)。

清洁验证(CV)

执行3批次连续成功验证,覆盖“最差条件”(如最难清洁产品、最小清洁剂浓度)。

检测项目包括化学残留(HPLC、TOC)、微生物限度、清洁剂残留等。

定期再验证(设备变更、工艺变更或定期回顾后)。

3. 日常使用与维护管理

标准化操作

制定SOP(标准操作规程),明确清洁责任人、操作步骤及记录要求。

使用后及时清洁,防止残留物干燥固化。

预防性维护(PM)

定期检查设备表面磨损、密封件老化等问题,避免因设备损坏导致清洁失败。

校准清洁相关仪表(如温度传感器、压力表)。

变更控制

设备改造、清洁剂更换或工艺变更时,需重新评估清洁程序并执行再验证。

培训与考核

操作人员需接受清洁程序、GMP及交叉污染防控的定期培训。

4. 清洁状态监控与持续改进

清洁状态标识

采用“已清洁/未清洁”标签,标明有效期及清洁批次。

环境监控

定期检测设备表面微生物(接触碟法)及清洁后储存环境的温湿度。

数据回顾与CAPA

年度质量回顾中分析清洁偏差(如残留超标),实施纠正措施(如优化清洁参数)。

数字化管理

采用MES(制造执行系统)或LIMS(实验室信息管理系统)记录清洁数据,实现可追溯性。

5. 设备退役或转移管理

最终清洁确认

退役前执行彻底清洁并记录,确保无活性残留或潜在污染风险。

文件归档

保存设备清洁历史记录(验证报告、维护日志)至规定年限。

资产转移

若设备转为他用或出售,需提供清洁合规声明及残留检测报告。

6. 法规与行业标准

主要参考指南

FDA《清洁工艺验证指南》、EMA《共用设施中交叉污染防控指南》、PIC/S PI 006、ISPE清洁验证系列。

关键合规要求

遵循ALCOA+原则(数据可靠性)、质量风险管理(ICH Q9)及生命周期管理理念(ICH Q10)。

总结

设备清洁生命周期管理需贯穿“设计-验证-使用-监控-退役”全流程,通过科学的风险控制、严格的验证体系及持续的工艺优化,确保清洁工艺始终处于受控状态,最终保障原料药的安全性与质量一致性。