系指存在于注射剂、眼用液体制剂和无菌原料中，在规定条件下目视可以观察到的不溶性物质（例如金属、玻璃、灰尘、纤维、橡胶、聚合物、霉菌、降解沉淀剂），其粒径和长度通常大于50μm（除气泡以外非有意添加，可随液体流动的不溶性颗粒）。1.2.1固有异物（产品特性所固有的颗粒）：与特定产品或处方组成相关，如混悬液、乳剂或其它微粒药物递送系统等，其通常被视为目标产品质量概况的一部分。1.2.2内源性异物（来源于生产设备，产品处方或容器系统的异物）：内源性异物的产生归纳起来可源于两个方面，其一为生产设备（配液罐、生产管线、过滤器等……），原辅料或直接接触药包材（内包装材质、胶塞、内包装特殊处理工艺等引入的内源性物质），来自生产设备，产品配方或容器系统的颗粒。另一方面，内源性异物也可由制剂本身或者药物与容器密封系统相互作用等引入。1.2.3外源性异物（来自生产环境且属于生产工艺之外的异物）：外源性异物是指除处方组分、容器、密封物或生产设备产品接触面以外的其它来源，通常来源于预期不会与产品直接接触的材料与环境，如头发、纤维、昆虫部位及类似的有机和无机材料等。一旦有外源性异物的引入暗示着药企可能存在微生物污染或其它GMP相关问题。中国药典2020版0904可见异物检查法中有灯检法和光散射法，一般采用灯检法，同时灯检法及光散射法也规定了相关应用范围。对于不同外包装下的注射剂和滴眼剂在采用灯检法检测时对光照强度也作了相应不同要求，并规定倘若供试品容器因形状或透明度不适用检查时，需转移至适宜的容器中，此操作过程应在B级洁净环境（如层流净化台）中进行，实验室检测时应避免可见异物的引入。生物制品注射液、滴眼剂和非生物制品注射液、滴眼剂都有明确的检测方法及结果判定要求，读者可根据在研项目的特点合理准确的去匹配。对比中外药典可见异物的检查法（灯检法）简要说明其对检测装置、人员配备、检测方法、光照强度方面的要求及接受标准方面的异同点，以便读者对其有更加清晰全面的认识，合理的去把控检测的尺度。Ch.P和USP针对灯检法均采用相同带有黑白不反光背景的装置进行目检，但对于不同的包装类型,要求的光照强度也不同。USP对光源的选择有更加详细的指导意见，Ch.P和USP对检查人员视力要求相差不大，针对于检测方法其要求均需轻摇，需在黑色和白色背景下观察，但注意操作过程中气泡的引入。其在检测时间和光照强度上的要求有所不同，Ch.P要求总时间为20s，USP则要求黑白背景下各5s。Ch.P和USP对不同产品所需灯检光照强度也有不同要求，对于无色透明的容器，Ch.P要求光照强度为1000-1500Lux，USP则要求为2000-3750Lux，对于其它因素倘诺影响目检效果的需调整光照强度。针对于这方面个人感觉USP要求更加合理且人性化。对于可见异物的检测标准Ch.P和USP要求差异还是很大的，Ch.P对于不同剂型，检测方法等有详细的要求和判断标准，USP则硬性要求注射剂应基本不含可见异物。注射剂中不溶性微粒是指药品在生产和使用过程中产生或混入的粒径在1μm-50μm肉眼可见，非代谢的微小颗粒杂质。注射剂中不溶性微粒的引入受很多因素的影响，生产，运输及储存使用过程中的每个环节都可能造成不溶性微粒检测的不合格，下面简要分析其来源，以便为读者提供一些解决问题的途径和方向。原辅包的筛选在注射剂研发过程中的重要性不言而喻，原辅料的质量参差不齐，例如原料溶剂中可能含有一些不溶性的无机盐如：钙盐、镁盐和铁盐等……可与氧、二氧化碳生成不溶性的杂质。目前，注射剂在国内采用的包装多为玻璃安瓿、西林瓶和橡胶塞、聚丙烯和聚乙烯等……每个包装有其单独的包装及成分组成特征。例如：半通透性的塑料包装可能会通过膜渗透引入不溶性微粒，玻璃瓶在长期接触酸性溶液时易产生硅酸盐，不溶性微粒等，至于不溶性微粒是如何产生和引入的，需要我们结合在研项目的属性及特点去理性且合理的判断其来源途径。药品的生产过程是极其严格的，目前世界各国对于不溶性微粒方面的检测标准均是限量要求，从目前国内外生产设施，技术人员等配备方面分析，不溶性微粒的产生是不可避免的。不溶性微粒的引入可能是药品生产环节的引入主要包括生产设备，工艺和环境等……注射剂在生产的过程中生产组件系统务必要与液体接触发生相互作用，倘若相关人员操作不当、设备磨损、设备消毒不彻底、滤器孔径选择不恰当及过滤设施性能的好坏等均可能导致不溶性微粒的产生。注射剂的生产工艺主要包括称量、配制、滤过、灌装、封口、灭菌、灯检、包装和检验。其中配制，过滤和灌装是生产过程中引入不溶性微粒的最大风险点，生产环境洁净度不符合规定也会引入不溶性微粒。不溶性微粒的产生和注射剂流通市场时的运输，贮存方式及临床使用过程中的配制环境，医疗设施条件等环节息息相关。运输与贮存环境的温度、湿度、光照等有可能引起API成分的改变，从而导致不溶性微粒的产生和数量的增加。因此，这就为我们研发人员敲响了警钟，提醒研发人员在产品调研，研发阶段就要充分并且合理的了解所研产品的特点，结合所研产品自身理化性质特点及相关实验，在保证制剂安全性、有效性、稳定性的前提下匹配其贮存和运输条件，从而指导药品的商业流通及临床使用。中国药典2020版0903不溶性微粒检查法指明检测方法主要包括光阻法和显微计数法，其操作步骤在此不在一一赘述，详见中国药典相应章节。这里给大家总结下其需关注的几个点：①光阻法不适用于黏性过高或易结晶析出的制剂，也不适用于进入传感器易产生气泡的注射剂，对于黏性过高采用两种方法均无法直接测定的注射剂可适当稀释后测定。②当供试品不适于光阻法测定或测定结果不符合规定时，应采用显微计数法，并以此法测定结果作为判定依据。③采用光阻法所用的微粒检查用水为注射剂本身的溶剂。例如，配伍实验时所选用的复溶溶剂为0.9%氯化钠或5%的葡萄糖时则应检测对应的复溶溶剂④对于采用光阻法进行结果判断时，不同标示量，不同检测方法其结果的判定也不相同（在用光阻法进行不溶性微粒检测时针对有些使用了表面活性剂的注射剂切记一定要静置排气泡）。在此，例举不溶性微粒常用的检测方法光阻法结果的判定标准：以100ml为界限，≥100ml以上的静脉用注射液除另规定外，规定是每1ml含≥10μm以上的微粒数≤12粒，25μm以上的微粒数≤2粒，标示量为100ml以下的静脉用注射液，静脉注射用无菌粉末，注射用浓溶液及供注射用无菌原料药除另有规定外，每个供试品容器（份）≥10μm的微粒数≤3000，含25μm以上的微粒数≤500粒。澄清度是检查药品溶液的浑浊程度，可以反应药物溶液中微量不溶性杂质的存在情况。澄清度作为注射剂中重点把控的关键质量属性是研发分析人员需要重点分析关注的，作为制剂研发人员如何从源头把控与分析设计出澄清度合格的制剂产品需要相关人员认识了解其来源途径。贯穿整个研发生产环节，能够影响其澄清度的逃不过原辅料、包材、工艺设备及生产环境这几个方面，细细看来其与可见异物和不溶性微粒的引入途径有些许共同之处，在此章节笔者就此不在细说。澄清度常用的检测方法有两种：目视法和浊度仪法。中国药典2020版0902澄清度检测法明确指出澄清度的检查法系指将药品溶液与规定的浊度标准液相比较，用以检查药液的澄清程度，除另有规定外，应采用第一法进行检测。现针对常用的检测方法目视法重点说明其操作方法及评判标准，操作方法：除另有规定外，按各品种项下规定的浓度要求，在室温条件下将用水稀释至一定浓度的供试品溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管（内径15～16mm、平底、具塞、以无色、透明、中性硬质玻璃制成）中，在浊度标准液制备5分钟后，在暗室内垂直同置于伞棚灯下，照度为1000lux，从水平方向观察、比较。除另有规定外，供试品溶解后应立即检视。品种项下规定有“澄清”和“几乎澄清”，澄清的判断标准为供试品溶液的澄清度与所用溶剂相同或不超过0.5号浊度标准液的浊度。“几乎澄清”系指供试品溶液的浊度介于0.5号到1号浊度标准液的浊度之间。检查方法所要重点把控的关注点为浊度液和供试品配制的检测时限及对比浊玻璃管、操作环境、照度、观察方向的要求。此文简单介绍了可见异物、不溶性微粒、澄清度的概念，引入来源及对应的检测方法，重点讲解了各个检测项需要重点关注的方面。将三者“团聚”在一起对其进行剖析，旨在让读者对其有更加深刻的认识，以便相关研发人员在研发行程中对其有一定的把控尺度，在药物研发的早期发现并评估形成的风险、发生的概率及严重程度。在我看来，影响三者的来源因素可分为两大块：外源性和内源性。外源性顾名思义为外部引入，主要包括原辅包自身因素导致，再则就是生产过程、运输环境或临床用药过程中导致的外部引入。因各个厂家生产工艺，出厂检验，标准尺度稍有不同，因此导致原辅包的质量参差不齐，所以，在此提醒研发人员在满足相应法规要求的同时要考察多厂家多批次的原辅包。内源性引入主要包括原辅料自身，原辅料之间的相互作用及原辅料杂质相互作用等的引入（这里只是笼统的讲述其来源的几大方面，研发过程中出现问题涉及到众多细枝末节的地方还需根据自身在研产品的属性具体问题具体分析对待，毕竟自己的项目自己对其最了解，他人也只是从大的方面给你指导）。谈到这里，结合自己的经验及想法说下不溶性微粒、澄清度、可见异物，在小试研发阶段作为一名研发人员尺度的一个把控问题。不溶性微粒在此不必多提，其肉眼不可见，需借助仪器分析，在保证操作规范正确的前提下以数据结果为判断依据。澄清度在借助同等比浊液对比的情况下很容易判断其是“澄清”还是“几乎澄清”，澄清度个人认为在后续产品的开发过程中出现不合格的原因大概率为内源性因素导致，但这并不绝对，只能说明当问题出现时，分析问题的首要切入点，我们可以更加、更快、更加合理的找出问题的所在。可见异物是肉眼可见的，上面已分析其可能引入的途径，大概率为外源性的引入，但这里也不是绝对的，不能被笔者带偏，这里只谈问题出现时首先考虑问题的切入点。在小试研发阶段就需要我们对此有一定的把控尺度，小试研发阶段谈可见异物在我看来纯粹就是“耍流氓”，但这并不是没有一定原则和底线。首先，我们要搞明白这部分可见异物是内源性还是外源性引入（这里需要提醒下在用灯检法检测可见异物时，一定要遵循药典规范操作，一定要重点区分样品本身的气泡和真实可见异物的区别，气泡在灯检下外观为透亮型且随着时间它会快速的向上移动，最终消失。真实的可见异物大部分会悬浮于样品中，研发人员应注意区分，切勿急于下定结论）。如果非要在此对比下定结论区分三者，个人认为从概念上粒径大小是其三者的本质区别，澄清度是可见异物和不溶性微粒量叠加起来的一种外在呈现状态。实际检测过程中不溶性微粒检测不合格，可见异物和澄清度有可能检测合格，可见异物检测不合格，澄清度和不溶性微粒有可能检测合格，但澄清度不合格，一般情况下不溶性微粒和可见异物也大概率不会合格吧！以上仅代表个人观点，倘诺有理解不到位的地方，还望海涵！
电话：0538-5365959/5365979
邮箱：siatcom@163.com
邮编：271000
地址：山东泰安高新技术开发区凤祥路1508号